【Nature Neuroscience】“快乐分子”多巴胺帮你规避危险信号

随着科普活动的开展
，，，“多巴胺”这个名词早已不是大家闻所未闻的生僻词汇。。多巴胺是一种神经传导物质，
，与人的情绪
、、感觉密切相关。。它传递兴奋和开心的信息
，，，，因此多巴胺与各种成瘾行为均有关联。。。
。

在脑中
，，多巴胺由中脑多巴胺能神经元分泌
，，，这些神经元主要分布于腹侧被盖区和黑质。。。。大量研究表明多数多巴胺能神经元被奖赏性刺激激活
，，，，也被厌恶性刺激抑制[1]。。。
。

然而，
，一些多巴胺神经元可被非奖赏性刺激激活，，，，如黑质致密区中的部分多巴胺神经元可同时被兴奋性、、
、厌恶性刺激激活[2]
，，，那么这些多巴胺能神经元的功能是如何呢
？
？

最近，，
，大量研究借助神经元示踪
、、光纤钙成像技术，
，，，发现纹状体的不同亚区接收不同的多巴胺信号：投射到腹侧纹状体（VS）的多巴胺能神经元被奖赏刺激激活，
，而投射到尾端纹状体（TS）的多巴胺能神经元被中性、、、厌恶性刺激激活[3]，
，研究这些神经元的生理功能对于理解多巴胺能神经元至关重要。。

投射到纹状体各个亚区的多巴胺神经元[3]

2018年9月3日，，，，《Nature Neuroscience》杂志在线刊登了哈佛大学N. Uchida研究组的最新重要工作，，
，他们发现投射到尾端纹状体（TS）的多巴胺能神经元参与并调控外界厌恶性刺激的躲避行为，，
，且与奖赏性行为无关。。。。本篇文章首次解读了投射到TS多巴胺能神经元的功能机制，，，极大提高了人们对该领域的认知。。。。

M. Watabe-Uchida教授（左一）
、、N. Uchida教授（右一）

结果

1.多巴胺能神经元到TS的投射编码外界刺激强度

为研究多巴胺能神经元不同下游在不同行为中的神经活性变化，，作者使用光纤钙成像方法
，，在DAT-Cre小鼠的腹侧被盖区（VTA）与黑质（SN）中注射AAV-DIO-GCaMP，，，并在VS或TS亚区埋植光纤。
。

实验结果发现，，VS亚区的投射被水滴（奖赏性刺激）显著激活，，而对声音刺激反应很小；相反，
，，，TS亚区的投射被声音刺激显著激活，，，而对奖励性的水滴无反应（图1a-b）
。
。。。由于声音刺激一定程度上是一种厌恶刺激
，，，于是作者接下来尝试多种厌恶性刺激，，，发现TS的投射对苦味饮水或预期水滴撤回无反应，，，而是被视
、、、、听、、嗅
、、、
、触等强烈外部刺激激活；与此不同，
，VS的投射被每种厌恶性刺激抑制（图1e）。。

这些结果提示，，TS的多巴胺投射不参与喜恶刺激，，而是参与外界感觉刺激的反应。。

图1 多巴胺能神经元到TS的投射编码外界刺激强度而非效价估量

接下来，，，作者对发出投射的多巴胺能神经元胞体展开研究。
。。。作者使用狂犬病毒逆行示踪方法
，
，发现投射到TS的多巴胺能神经元集中于黑质侧部，，，
，而且这些神经元不投射到其它脑区（图2）
。。。然后作者重复上文光纤钙成像方法，，，在SNL记录投射到TS的多巴胺能神经元胞体
，
，发现与TS投射的现象相似
，，，SNL被声音激活而对奖赏性水滴无反应（图1c-d）。
。

综上，，SNL-TS多巴胺能神经元环路不参与奖赏或厌恶的效价估量
，，，，而是参与外界刺激强度的编码。。

图2 投射到TS的多巴胺能神经元位于SNL且不投射到其它脑区

2.激活多巴胺能神经元到TS的投射诱发躲避行为

科学界普遍认为，，多巴胺能神经元的激活是一种正反馈增强。
。换句话说，，多巴胺的释放增加了机体做出提高多巴胺释放水平的行为或决策[4, 5]。。。然而前文的结果表明投射到TS的多巴胺能神经元很可能有其他功能，
，作者就此展开研究。。。。

他们在DAT-Cre小鼠的中脑注射AAV-DIO-ChR2，，，，在VS或TS埋植光纤（图3a）。。
。。他们建立一种行为学范式，
，
，小鼠在接收信号后会在两侧选择水源，，，其中一侧正常提供，，另一侧在供水的同时附带条件，，如加量供水
、
、、吹气、、掺苦味剂等等（图3b）
。
。。与正常供水侧相比，，
，
，小鼠倾向于加量供水一侧，，而避开吹气
、、、
、苦水一侧（图3c）
。。
。。当附加条件为LED蓝光激活时，，，
，作者发现小鼠倾向于光激活VS投射一侧，，，而避开光激活TS投射一侧（图3d），，表明多巴胺能神经元到TS的投射调控躲避行为，，，而非正反馈增强。。

图3 激活多巴胺能神经元到TS的投射诱发躲避行为

3.损毁多巴胺能神经元到TS的投射减少威胁性刺激躲避行为

接下来，，
，
，作者研究损毁TS投射对小鼠带来的影响
。。。他们在TS埋管注入神经毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA），，
，从而杀死SNL的多巴胺能神经元胞体（图4a）。。。
。作者继续使用上文行为学范式（图4b），
，，，发现杀死投射到TS的多巴胺神经元后，，小鼠仍然躲避苦水与少量供水一侧，
，，
，但是不再躲避吹气一侧（图4c-d）。。。
。然后，，他们在TS注射多巴胺1型受体拮抗剂，，重复了上述现象（图4e-f）。。。这些结果表明多巴胺能神经元到TS的投射在躲避威胁性刺激行为过程中具有必要性，
，，而且此功能通过多巴胺1型受体调控。
。

图4 损毁多巴胺能神经元到TS的投射减少威胁性刺激躲避行为

4.损毁多巴胺能神经元到TS的投射不影响初次躲避行为

在上文行为中
，，，作者还发现了一个意外的现象
。。在供水侧附加吹气初始阶段，，，杀死TS投射的小鼠与对照组小鼠均会产生躲避行为。。。。然而随着实验次数的提升，，，对照组小鼠维持着躲避现象，
，，
，但杀死TS投射的小鼠不再躲避这一侧（图5a-c）。
。光纤钙成像结果显示，，，面对吹气刺激
，，
，无论第一次还是后续实验
，，多巴胺能神经元到TS的投射均被激活（图5d-f）。。
。。

上述结果表明
，，存在神经系统负责调控初次面对外界威胁性刺激的反应[6]，
，而投射到TS的多巴胺系统负责躲避行为的维持。
。。

图5 损毁多巴胺能神经元到TS的投射不影响初次躲避行为

5.多巴胺能神经元到TS的投射强化巩固小鼠对新事物的躲避行为

上文结果显示多巴胺能神经元到TS的投射参与并调控威胁性刺激的躲避行为，
，，然而吹气、、声音等刺激不仅仅是威胁性刺激，
，也属于新奇事物范畴。
。。在新奇事物探索这一方面
，，作者展开如下研究
。。
。。

他们首先建立了新奇事物探索行为学范式，，发现小鼠发现新物体时，，会先去接近它，，，然后迅速撤退，
，，如此反复；而熟悉的物体不会诱发此种现象（图6a）
。。TS亚区的光纤钙成像结果显示，，，在小鼠刚刚作出撤退行为时，，，，多巴胺能神经元TS投射被激活，
，而在接触、、
、、探索时无反应；同样地，，熟悉的物体不会诱发此现象（图6b-c）。。

图6 多巴胺能神经元到TS的投射在小鼠撤退时而非探索新奇事物时被激活

最后
，，为研究多巴胺能神经元到TS投射在新奇事物探索方面的调控，，
，他们通过6-OHDA杀死或通过ChR2光激活TS投射，，，，发现杀死多巴胺系统TS投射不影响新奇事物初次探索的躲避，
，，，而显著减少后续实验的躲避行为（图7a-b）；与之相反
，，，，光激活多巴胺系统TS投射增加小鼠对新奇事物的躲避行为（图7c）。。。。

综上，，多巴胺能神经元到TS的投射参与并调控对新奇事物躲避行为的强化过程，，对此功能具有充要性。
。

图7 损毁多巴胺能神经元到TS的投射减少新事物躲避行为
，，
，激活此环路增加躲避行为

总结

多巴胺是一种神经传导物质，，与人的多种情绪、、感觉息息相关
。。。投射到腹侧纹状体（VS）的多巴胺能神经元被奖赏刺激激活，，，，指引我们寻找快乐。。。。而对于投射到尾端纹状体（TS）的多巴胺能神经元的功能，
，，，我们尚未可知。
。。。本篇文章结合光遗传、、、神经示踪、
、行为学等方法
，
，
，，首次发现多巴胺能神经元到TS的投射参与威胁性刺激的躲避行为
，，，而与奖赏性刺激无关。。激活此投射诱发躲避行为，，而损毁这一投射减少躲避行为。。这项研究极大提高了我们在多巴胺系统功能领域的认知
，，揭示了多巴胺系统的两条并行环路（图8），
，
，，让我们了解到多巴胺系统不仅是照亮宝藏的灯塔，，，，更是规避危险的警钟！！！

图8 多巴胺系统的两条并行环路

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参考文献

1.Matsumoto, H., et al., Midbrain dopamine neurons signal aversion in a reward-context-dependent manner. Elife, 2016. 5.

2.Matsumoto, M. and O. Hikosaka, Two types of dopamine neuron distinctly convey positive and negative motivational signals. Nature, 2009. 459(7248): p. 837-U4.

3.Menegas, W., et al., Opposite initialization to novel cues in dopamine signaling in ventral and posterior striatum in mice. Elife, 2017. 6.

4.Schultz, W., P. Dayan, and P.R. Montague, A neural substrate of prediction and reward. Science, 1997. 275(5306): p. 1593-9.

5.Bayer, H.M. and P.W. Glimcher, Midbrain dopamine neurons encode a quantitative reward prediction error signal. Neuron, 2005. 47(1): p. 129-41.

6.LeDoux, J. and N.D. Daw, Surviving threats: neural circuit and computational implications of a new taxonomy of defensive behaviour. Nat Rev Neurosci, 2018. 19(5): p. 269-282.